洪武六年（1373） 46岁
正月，朱元璋命徐达、李文忠等往山西、北平练兵防边。
洪武七年（1374） 47岁
九月，孙贵妃病死，年三十二。
洪武八年（1375） 48岁
三月，廖永忠被赐死。四月，刘基病卒。
八月，王保保病死于哈剌那海之衙庭。
年底，“空印案”发，各地守令主印官员，不问良莠好坏，被杀者达一千余人，牵连遭流放者达数百人。方孝孺之父时为济宁
知府，被冤杀。
洪武十年（1377） 50岁
十一月，邓愈病死于征西番归途，年四十一，追封“宁河王”。
洪武十一年（1378） 51岁
四月，元嗣君爱猷识理达腊病卒，子脱古思帖木儿嗣。
洪武十二年（1379） 52岁
十一月，封仇成、蓝玉等十二人为侯。十二月，前右丞相汪广洋贬于海南，被赐死于道。
洪武十三年（1380） 53岁
正月，“胡惟庸案”发，中书省左丞相胡惟庸、御史大夫陈宁等被诛。此案不断扩大，绵延数年，前后被杀者达三万余人。
朱元璋废除丞相制，权归六部。
洪武十四年（1381） 54岁
四月，明军再次大举北征。
九月，明三十万大军征云南，钦命颍川侯傅友德为征南将军，永昌侯蓝玉为左副将军，西平侯沐英为右副将军。十二月，傅友德、沐英率部取得白石江大捷。